La Cité du Vatican s'étend non loin de la rive droite du Tibre, sur une modeste colline qui fait partie des Montes Vaticani (Colline du Vatican) de l'antiquité, sur laquelle un certain nombre de villas furent construites à l'époque précédant la naissance du Christ.

L'empereur romain Caligula (37-41 ap. J.-C.) y fit construire un cirque privé, dans lequel, ainsi que dans les jardins adjacents, le martyre de nombreux chrétiens de Rome semble avoir eu lieu à l'époque de l'empereur Néron (54-68 ap. J.-C.).

Au nord du cirque, dans une nécropole située le long d'une route secondaire, saint Pierre fut enterré ; sur le lieu de sa sépulture, l'empereur Constantin  érigea entre 324 et 326 une basilique grandiose, remplacée aux XVIe et XVIIe siècles par la basilique actuelle.

Le territoire de l'État, d'une superficie de 0,44 km2 (44 hectares), est partiellement circonscrit par des murs et s'étend, sur la place Saint-Pierre, jusqu'à une bande de travertin qui relie au sol les extrémités extérieures de la colonnade, marquant la limite de l'État au bord de la place, à laquelle l'accès est généralement libre. Bien qu'elle fasse partie du territoire de la Cité du Vatican, elle est généralement soumise au contrôle des forces de police de la République italienne.

L'État est accessible par cinq entrées, dont la garde est confiée à la Garde suisse pontificale et au Corps de gendarmerie de l'État de la Cité du Vatican. L'entrée des Musées du Vatican se fait par le Viale Vaticano, non loin de la place du Risorgimento.
En raison de l'exiguïté du territoire de la Cité du Vatican, de nombreuses institutions et bureaux du Saint-Siège sont installés dans des bâtiments de la ville de Rome (principalement Piazza Pio XII, Via della Conciliazione, Piazza San Calisto, Piazza della Cancelleria, Piazza di Spagna).
Conformément aux Accords du Latran, ces bâtiments jouissent des immunités reconnues par le droit international aux sièges des agents diplomatiques des États étrangers (Ambassades).
Les zones sur lesquelles se trouvent ces bâtiments sont communément appelées « zones extraterritoriales ».