La Ciudad del Vaticano se extiende no lejos de la orilla derecha del Tíber, sobre una modesta loma, parte de los Montes Vaticanos (Colle Vaticano) de la Antigüedad, en los que se construyeron varias villas en la época anterior al nacimiento de Cristo.
El emperador romano Calígula (37-41 d.C.) hizo construir allí un circo privado, en el que, al igual que en los jardines adyacentes, parece que tuvo lugar el martirio de muchos de los cristianos de Roma en tiempos del emperador Nerón (54-68).
Al norte del circo, en una necrópolis a lo largo de una calle lateral, fue enterrado San Pedro; en el lugar de enterramiento, el emperador Constantino erigió entre 324 y 326 una grandiosa basílica, que fue sustituida en los siglos XVI-XVII por la actual.
El territorio del Estado, con una superficie de 0,44 km2 (44 hectáreas), está parcialmente circunscrito por las murallas y se extiende, por la plaza de San Pedro, hasta una franja de mármol que une los extremos exteriores de la columnata con el suelo, marcando el límite del Estado en el borde de la plaza, a la que normalmente se puede acceder libremente. Aunque forma parte del territorio de la Ciudad del Vaticano, normalmente está sujeta al control de las fuerzas de policía de la República Italiana.
Se accede a ella a través de cinco entradas, cuya custodia está confiada a la Guardia Suiza Pontificia y al Cuerpo de Gendarmería del Estado de la Ciudad del Vaticano. La entrada a los Museos Vaticanos se encuentra en la Avenida Vaticana, no lejos de la Piazza del Risorgimento.
Debido a las reducidas dimensiones del territorio de la Ciudad del Vaticano, muchas agencias y oficinas de la Santa Sede se encuentran en edificios de Roma (principalmente en edificios de la Piazza Pio XII, Via della Conciliazione, Piazza San Calisto, Piazza della Cancelleria, Piazza di Spagna).
Estos edificios, según los Pactos de Letrán, gozan de las inmunidades reconocidas por el Derecho internacional a las sedes de los agentes diplomáticos de Estados extranjeros (Embajadas).
Las zonas sobre las que se asientan estos edificios se denominan comúnmente “zonas extraterritoriales”.